and ACE-Inhibitors
Dr. Brad Gavaghan
October 18, 2003
BradGavaghan: Hello to everyone! Great to have you joining today's ACVSc-VIN rounds.
Let me introduce myself: I'm Brad Gavaghan; I graduated from the University of Queensland
in 1985, and was accepted as a member of the ACVSc in Canine Medicine in 1991. I
completed a cardiology residency at UC-Davis in 1998. In 2000 I was accepted as a fellow
of the ACVSc in cardiology (all species). I currently operate a cardiology and diagnostic
ultrasound referral service in Brisbane and Sydney; and I have special interests in feline
cardiomyopathy, acquired pulmonary hypertension and heritable feline atrial standstill.
皆さんこんにちは。本日のACVSc-VIN合同ラウンドに参加できて光栄です。
まず、私の自己紹介をさせて下さい。
私はブラッド・ガバーンと申します。私はクイーンズランド大学を1985年に卒業し、1991年に
ACVSｃの犬内科学のメンバーとして認定されました。1998年にUCデービスの心臓病学のレジ
デントを終了しました。2000年にはACVSｃの心臓病学（全動物種）のフェロー（会員）に認定さ
れました。現在私はシドニーのブリスベンで心臓病と超音波診断の紹介病院を経営していま
す。私が現在最も興味を持っているのは、猫の心筋症・後天性肺高血圧症および遺伝性猫洞
停止症候群等です。
I have chosen today to discuss the increasingly confusing/complex role of ACE-inhibitor and
positive inotrope therapy. I am happy for you to take the discussion wherever you wish, but
I will be mostly discussing these drug groups in relation to three conditions: canine chronic
degenerative mitral valve disease (we'll call it MR) and dilated cardiomyopathy (DCM); plus
feline hypertrophiccardiomyopathy (HCM). Given the understandable enthusiasm for drug
companies to bombard us with glossy brochures and 'win-a-trip-to-wherever' promotions, it
is getting harder to separate the fact from fiction with these therapies. Hopefully, we can
unravel some of the confusion over the next hour.
今晩は、ACE阻害剤と陽性変力作用薬の複雑怪奇な作用・治療法について討論しようと思い
ます。討議の対象としては次の３つの病態に関して行います。
様々な薬剤が各社から販売され効能を色々うたっていますが、今回その真相をいくつか明ら
かにしてゆきましょう。
DCMについての検討
So I can get a feel for what drugs you are using, who is using pimobendan and/or digoxin for
DCM patients? Type P or D or both or neither now. If you use both, please indicate which
drug you use more often.
それでは、拡張型心筋症（DCM)の動物に皆さんはどんな薬を使っているか？、また、ピモベ
ンダンおよびジゴキシンを単独または併用して使っているか・・・等の状況をまず知りたいと思
います。PまたはDあるいは両方、どちらも使っていない・・・と言う風にタイプして下さい。もし、
両方使っているとしたら、どちらの薬をより頻繁に使用しているかも教えて下さい。
- HelenVere: D
- CindySprigg: D - seldom
- DarrenFry: P
- ColeenHarman: D
- GregoryMoore: D
- FionaCameron: D
- RobvanDrimmelen: D
- NRoxanneHecht: D
- DeniseBrudenall: P
BradGavaghan: Great! It is always interesting to see other vet's treatment Choices. I'll
spend some time on each of the heart conditions mentioned above, starting with dilated
cardiomyopathy (DCM), as it is less controversial than the others. DCM is primarily
myocardial systolic (and associated diastolic dysfunction) heart failure So the use of a
positive inotrope makes good sense Which drug and when to start? Does digoxin still have a
role to play, or has pimobendan taken over?
すばらしいですね！他の獣医師の治療の選択法を知ることはほんとうに興味深くて面白いで
すね。これからしばらくの間、はじめに列挙した心臓疾患に関して討議して行きたいと思いま
す。まずは拡張型心筋症から始めましょう。（ほかの心疾患に比べ比較的異論が少ないので）
DCMは基本的に心筋の収縮不全（拡張不全も伴う）です。従って陽性変力作用薬を使う
ことは有意義であります。
では、どっちの薬をいつから始めるのがよいのでしょうか？ジゴシンはまだ十分その役目を果
たしているのでしょうか、またピモベンダンが勝っているのでしょうか？
As a review, pimobendan is a calcium sensitizer, resulting in a strong positive inotropic
effect. This is assisted by its phosphodiesterase inhibitor effect. The latter also results in
some vasodilation and improved ventricular relaxation. Plasma cytokine levels are also
reduced. All good stuff! Digoxin is by comparison a weak inotrope, a mild diuretic, a
moderate anti-arrhythmic (e.g. for atrial fibrillation) and has potent (and very beneficial)
effects on the autonomic nervous system, by increasing vagal tone and improving
baroreceptor function. Digoxin is cheaper, but has more side-effects.
復習すると、ピモベンダンは、カルシウム増感作用剤で、結果的に強い陽性変力
作用を発揮します。この作用はリン酸ジエステラーゼ阻害作用によって補足されています。後
者は最終的にある種の血管拡張作用を示し心室の拡張機能を改善させます。また、血清サイ
トカイン濃度も減少します。すべてにおいて良い作用ですね！。ジゴシンはこれに比べる
と変力作用は弱く、軽度の利尿作用、中等度の抗不整脈作用（例：心房細動）および自
律神経系への効果（とても良い作用）として迷走神経系の緊張させ、圧受容体機能を改
善させます。ジゴキシ� �は廉価であるが副作用はより多く認められる。
- HelenVere: What is the drug in Vetmedin?
- ベットメジン（Vetmedin）はどの薬に属しますか？
- BradGavaghan: Pimobendan
- ピモベンダンのことです。
- HelenVere: Thanks
- ありがとうございます。
BradGavaghan: In the absence of atrial fibrillation or ventricular tachycardia, which drug
(or both?) would you use for a Doberman DCM patient, and when would you commence the
drug, in terms of heart disease severity? Type asymptomatic or mild to mod heart failure or
severe heart failure and the drug used.
心房細動や心室性頻拍がないドーベルマンの拡張型心筋症では、この心疾患の重症度から
考えて、どちら（または両方）の薬をいつ頃から使いますか？無症状・軽度・中等度・重度の心
不全および使用する薬をタイプして下さい。
- NRoxanneHecht: mild to moderate and dig, because I've used it but pimobendan
sounds better
- JorgeLarin: mild
- RobvanDrimmelen: Pimobendan mild
- CindySprigg: mild to moderate - P
- FionaCameron: usually only diagnose the problem when mod heart failure - P would
seem better choice
- DarrenFry: would use P as soon as any clinical signs seen
BradGavaghan: As some of you have suggested, we rarely get the opportunity to treat
asymptomatic DCM but with the amount of breeder screening, it happens more often than
once was the case. Again, great to see different approaches to a problem. It is important to
remember that there is very little conclusive evidence-based research in these areas, so
there are no truly wrong answers, provided you can back your decision with sufficient
reasoning.
我々は滅多に無症状のドーベルマンの治療の機会がありませんが、多くのブリーダーのスクリ
ーニングによると、従来認識さているより多くの無症状の症例があるようです。異なったアプロ
ーチで問題点に対処することはとても良いことです。この分野に関してのエヴィデンスに準拠し
た調査結果は非常に少ないため、真の間違った答えはないのです。従って十分な根拠があれ
ば選択肢を変更させることも可能です。
If you prefer digoxin, it would be reasonable to commence therapy when the patient is
symptomatic (mild heart failure) or is asymptomatic with sinus or
supraventriculartachycardia (e.g. atrial fibrillation or paroxysmal
supraventriculartachycardia). Most of the benefit with this drug will be neurohormonal/rate
control, which is very important, but does not tackle the core problem of reduced
contractility. Based on our current (but limited) understanding of pimobendan, it has greater
potential for benefit; based on Luis Fuentes et al 1998 limited trial in this breed which saw
mean survival increase from 72d to 280d. The neurohormonal effects (e.g. reduced
sympathetic tone, reduced renin-angiotensin stimulation) have not been demonstrated in
clinical trials at this time. Following that logic, it is not unreasonable to combine digoxin and
pimobendan if the heart rate control and neurohormonal benefits are particularly desirable
in any given case.
もし、ジゴキシンがお好みであれば、症状が出ている状態（軽度の心不全）または無症状で洞
性または上室性頻拍（例：心房細動または 発作性心房頻拍）が認められる場合、治療を開始
してもかまいません。この薬のもっとも良い点は神経ホルモン性の心拍数コントロール作
用で、これがもっとも重要で、主な問題点である収縮性の減退に直接効果を及ぼすもので
はありません。ピモベンダンに関する現在の我々の限定的な情報では、非常に有効なポテ
ンシャルがあり、Luis Fuentes et al （1998）によるこの犬種に関する限定的な研究では、平均
生存期間が72日から280日に延長したことが示された。神経ホルモン効果（例：迷走神経緊
張の減少、レニンーアンジオテンシン系刺激の減少）は現段階での臨床試験では実証さ
れていません。したがって、心拍数のコントロールおよび神経ホルモン作用を特に必要とする
ような症例ではジゴキシンと併用することは理論的には望ましくありません。
ホメオパシーの周囲の皮膚炎治療薬
Pimobendancan be commenced in asymptomatic dogs with moderate or severe myocardial
systolic impairment, as it has the potential to slow the progression of heart failure by
addressing the primary problem; however, the benefit in asymptomatic dogs is unproven. If
atrial fibrillation is present, diltiazem (or diltiazem plus digoxin) will need to be added to the
pimobendan.
無症状の犬対する効果に関しては証明されていませんが、一次的問題点である心不全の進
行を遅らせる効果があるため、軽度または重度の心筋収縮不全がある犬に対してピモベ
ンダンを開始することができます。心房細動がある場合はジルチアゼム（または、ジルチア
ゼムとジゴキシン）をピモベンダンに加える必要があります。
When would you start ACE-Inhibitors in our Doberman with DCM? Type asymptomatic or
mild to mod heart failure or severe heart failure.
ドーベルマンのＤＣＭはいつ頃からACEを開始しますか？無症状・軽度・中等度の心不全
または重度の心不全のどれかをタイプしてください。
- HelenVere: asymptomatic to mild
- RobvanDrimmelen: mild heart failure (if they can afford it also)
- GregoryMoore: mild to mod
- DeniseBrudenall: mild or moderate
- JorgeLarin: moderate
- DarrenFry: mild
- NRoxanneHecht: What do you mean digoxin does not tackle the core problem of
reduced contractility?Isn't it a positive inotrope?
- ジゴシンは、主な問題点である収縮性を改善させないというのは本当ですか？ジゴシン
は陽性変力作用を持っているのではないのですか？
BradGavaghan: It is reasonably effective in normal myocardium, but is quite weak as an
inotrope in failing hearts.
正常な心筋には結構効果的ですが、心不全時では非常に弱い作用しかありません。
BradGavaghan: O'Grady's work with this breed points to early intervention (i.e.
asymptomatic dogs) delaying the onset of congestive heart failure. Later in the disease, the
benefits are expressed as a reduction in clinical signs and increased longevity. If you ask a
cardiologist which drug should I use in DCM cases, an ACE-I or pimobendan, most will argue
that you should use both! Given that they are very different drugs, this is the correct
answer given our current understanding. However.....in many cases you will be asked by the
client to prescribe only one of these drugs for cost reasons - a big dilemma!! Like all good
questions, there isn't a clear-cut answer. If I were to jump off the fence for a moment, I
would go with pimobendan (my answer is different with MR cases), given that it has the
potential for more dramatic results, plus it has the potential to blunt the activation of the
renin-angiotensin-aldosterone cascade by improving renal perfusion/cardiac output.
この犬種に対するオグラディーらによる発症初期の評価としては（例：無症状の犬）心不全へ
の発展を遅らせることが示されました。発症後期になると、利点は主に臨床症状の改善と寿命
の延長でした。心臓病専門医にＤＣＭの症例ではACE阻害剤とピモベンダンのどちらを使った
らよいか質問すると、ほとんどが両方使いなさいと答えるでしょう。この二つの薬はかなり違っ
たタイプの薬ですので、併用することが現段階では最良の方法といえます。しかし、多くの
場合、飼い主は主に経済的理由から１種類だけ処方するように希望されますが、困ったことで
す。従って、ほかの多くの質問と同様に明確な答えはないのです。もし� ��のような障害を乗り越
えることができたなら、私はピモベンダンを併用するようにします。（ＭＲの症例に関しては答
えは別です）。ピモベンダンを使用すると劇的な効果とともに、腎血流量および心拍出量を改
善することにより、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の活性を阻害してくれるのです。
So which ACE-inhibitor to use? Type the ACE-I you prefer.
さて、ACE阻害剤は何を使いますか？好みのACE阻害剤をタイプしてください。
- RobvanDrimmelen: Benazepril
- ColeenHarman: benazepril
- DarrenFry: Benazepril
- HelenVere: enalapril
- DeniseBrudenall: benazepril
- MurrayMcmullen: enalapril
- RosemarieCherrie: enalapril
- CindySprigg: enalapril
- AnneWoolley: benazepril
- NRoxanneHecht: enalapril
- FionaCameron: benazepril
- GregoryMoore: enalapril
- JorgeLarin: enalapril
- CindySprigg: Is there a problem with using generic enalapril?
- ジェネリックのエナラプリルを使うことで何か問題はありますか？
BradGavaghan: From a pharmacokinetic perspective - no. From a labeling perspective/
medico-legal view, I am not sure - should be fine.
薬物動態的には問題ありません。法的に認められ能書に表記されていればですが。はっきり
言えませんが、たぶん大丈夫でしょう。
CindySprigg: It has taken away the cost concerns.
価格的な問題は、ほとんどなくなっていますね。
BradGavaghan: Good point! Looking through the choices... enalapril is a reliable choice, it
has been studied more extensively than any other drug in veterinary therapeutics, although
cardiologists still argue over the interpretation of the results!
この種の薬剤に関して検討してみると、エナラプリルは良い選択だと思います。この薬が一
番これまでに獣医内科領域で深く研究されてきた薬です。ただ、心臓病学者達はまだ色々こ
の薬の効果に関して議論していますが。
In truth, it is more of a twice-a-day drug from a pharmacokinetic perspective, so if I were
to prescribe it, I would use it twice daily which introduces some cost and compliance
concerns. Ramipril"Vasotop), is the new kid on the block in Australia/NZ. There has been
minimal work with this drug in terms of clinical trial results. Therefore we can only predict
that from first principles, it is a good drug option It is a genuine once-a-day drug, which is a
plus. It has been marketed as having an excellent tissue ACE effect. This is true, but this
characteristic is shared by benazepril.
薬物動態的に見ると１日２回投与の方が効果的なため、私が処方するとすれば、反応性が良
いので、多少コストは上がりますが１日２回で使います。ラミプリル（バソトップ）はオーストラ
リアとニュージーランド地区では新薬に属します。臨床的見地からはまだ十分研究されていま
せん。最初の理論から言えば、この薬は非常に良い選択です。この薬は本当に１日１回で良
い薬で、これは大きな利点です。組織内で非常に良好なACE阻害作用を有するとして販売さ
れています。これは事実ですが、この利点はベナゼプリルも同様です。
Benazepril(Fortekor) is a once-a-day drug, with good clinical trial data to support it's use - I
use a lot of this drug for those reasons. All ACE-inhibitors are inherently renoprotective
and any additional renoprotection with benazepril is more theoretical than proven. Being
less reliant on renal excretion provides a theoretical advantage over other ACE-inhibitors
(if pre-existing renal impairment is present), but the current data suggests this is not a big
benefit clinically: i.e. all ACE-inhibitors can induce azotemia via the same mechanism, and
ACE-inhibitors have not been shown to increase the incidence of azotemia in heart failure
patients in the COVE in '95 (enalapril) and BENCH trial '99 (benazepril). So we have dealt
with some of the questions surrounding DCM?
ベナゼプリル（フォルテコール）は１日１回投与で、臨床研究データでも十分実証されていま
す。この理由で、私はこの薬を多用しています。すべてのACE阻害剤は本質的に腎保護的で
ベナゼプリルは理論的に証明されている以上に腎保護作用が強くあります。腎排泄性が少
ないことが理論的にはほかのACE阻害剤より勝っているのですが（もし、すでに腎機能低下が
存在するとすれば）、最近のデータが示すようにこの点は臨床的にはあまり大きな利点とはな
っていないのです。たとえば、すべてのACE阻害剤は同様のメカニズムで尿毒症を起こす可能
性がありＭＱすが、９５年のCOVE（エナラプリル）および９９年のＢ� ��ＮＣＨ（ベナゼプリル）のデ
ータでも心不全の動物で尿毒症を引き起こしたという証拠は認められませんでした。
さて、それでは次にDCM以外の関連した問題についていくつかの質問をしましょう。
MRについての検討
BradGavaghan: What about mitral regurgitation? This is a more controversial condition
with regard to these drug choices.
When would you start ACE-Inhibitors in a 10 year old Cavalier King Charles Spaniel with
myxomatousmitral valve disease? Type asymptomatic or mild to mod heart failure or severe
heart failure.
僧帽弁逸脱に関してはどうでしょうか？この問題は、薬の選択に関してはさらに論議を呼びそ
うですね。
１０歳のキャバリアの水腫性僧帽弁疾患に対していつ頃からACE阻害剤を始めたら良い
でしょうか？無症状・軽度、中等度・重度の心不全から選んでタイプしてください。
- DarrenFry: Mild
- HelenVere: mild
- JorgeLarin: mild
- AnneWoolley: mild
- RobvanDrimmelen1: mild
- NRoxanneHecht: mild
- FionaCameron: mild-mod
- CindySprigg: non clinical if heart is enlarged on rads
- DeniseBrudenall: mild onwards
- ColeenHarman: mild
- GregoryMoore: mild to mod
BradGavaghan: Good answers, one day we will know the answer -maybe!
そのうち答えがわかってきます（かも）
黄疸新しい生まれ
Extensive trials have failed to show a statistical benefit in using ACE-inhibitors in
asymptomatic patients (i.e. loud murmur, big heart, but no clinical signs). Both the SVEP
Trial 2000 and the Vetproof Trial 2002 found that ACE-I therapy does not delay the onset
of congestive heart failure. Despite this data, there are prominent cardiologists that favour
early intervention, based on over a dozen potential benefits that are attributed to this drug,
albeit without clinical trial data to support the theories. Time may show them to be correct
- so I won't be throwing stones in the meantime.
詳細な研究による、無症状の動物にACE阻害剤を使用する場合、統計学的利点を見いだすこ
とはできませんでした（たとえば、強い心雑音、心肥大があるが臨床症状が認められない犬）。
２０００年のＳＶＥＰおよび２００２年のベットプルーフの研究でもACE阻害剤が心不全発
症の時間を遅らせることはできないことが判明しました。このようなデータがあるにもかか
わらず、早期の投与に関して肯定的な心臓病学者が優勢であり、これは多くの心臓に対する
効果がこの薬にはあるからです。将来はこの点が明らかになると思います。それまでは、私は
否定的に非難することはしません。
Less controversially, when congestive heart failure (i.e. pulmonary oedema) is present, ACE-
I therapy is shown to reduce clinical signs and increase longevity. Despite my enthusiasm for
using the results of 'evidence-based medicine', I have no problems with prescribing ACE-I to
severe mitral regurgitation patients with advanced cardiomegaly and radiographic evidence
of pulmonary venous congestion. These patients come under the dubious title of 'point-of-
heart-failure' patients. They are likely to re-present with pulmonary oedema in the near
future. You are unlikely to be wasting a large amount client funds in this scenario.
間違いなく、うっ血性心不全（例：肺水腫）の症状が現れたらACE阻害剤は臨床症状を改
善させ寿命を延長させることができます。エヴィデンス・ベイスドメディスンの基準に熱心な
私ですが、僧帽弁逸脱症の犬に重度の心肥大や肺静脈浮腫がレントゲン上確認されていれ
ば率先してACE阻害剤を処方するでしょう。これらの症例は、部分的に不全を疑えるレベルと
表現できます。このような動物は近い将来肺水腫を再発します。このようなシナリオからする
と、あなた方（獣医師）が飼い主達に散財させているという懸念はなくなりますね。
This contrasts to the moderate cardiomegaly patient with moderate mitral regurgitation and
a loud (e.g. grade III-IV/VI) murmur that may take one month (via chordae rupture) or 2-3
years to experience congestive heart failure. There is currently no data to support ACE-I
therapy in these patients. Where does digoxin or pimobendan fit into the therapy of MR
patients?
軽度の僧帽弁逸脱を伴う心肥大の症例および大きな心雑音（例：グレード III-IV/VI）症例が、
（腱索断裂によって）心不全に発展するのを１ヶ月から２−３年に延長させる位違ってきます。
現段階ではACE阻害剤のこのような動物に関する肯定的なデータはないのですが。
ＭＲの動物に対してジゴキシンまたはピモベンダンはどのように作用するのでしょうか。
When would you start one (if any) of these two drugs in our 10 year old Cavalier King
Charles Spaniel with myxomatousmitral valve disease? Type asymptomatic or mild to mod
heart failure or severe heart failure.
この１０歳の老キャバリアの水腫性僧帽弁疾患にこ、の二つに薬（またはどちらか）を使い始
めますか？無症状・軽度、中等度・重度の心不全から選んでタイプしてください。
- MurrayMcmullen: severe
- RobvanDrimmelen: Severe
- FionaCameron: severe
- HelenVere: have not had a lot of experience with pimobendan, but use dig in severe
cases
- CindySprigg: only use dig to slow HR in severe cases of tachycardia
- GregoryMoore: severe
- NRoxanneHecht: not sure
- DeniseBrudenall: mild-severe
- JorgeLarin: mod to severe
- DarrenFry: Once there is evidence of reduced systolic function or maybe pimobendan
earlier as a vasodilator, or dig if there was AF
- AnneWoolley: severe
BradGavaghan: All of your responses are defendable based on what we understand/don't
understand.A tough one to answer!
我々が現在わかっていること、わかっていないことなどを基準にして考えると、すべての答えを
指示することができます。しかし、本当に正しい答えをだしのは難しい問題です。
How does digoxin benefit MR patients? As we discussed earlier, its most potent effects are
on heart rate and the autonomic nervous system. If I was to use digoxin in an MR patient, it
would be prescribed to dogs with advanced heart failure with good renal function (a big issue
in geriatric small breed dogs). All of the previously described benefits of digoxin will help the
seriously compromised heart failure patient. In MR patients with mild-moderate heart
failure, I would reserve its use for patients with sinus tachycardia or atrial fibrillation or
other supraventriculartachycardias.
ＭＲに対してジゴキシンはどんな利点があるのでしょうか。
はじめに討論したように、この薬の最も効果的な作用は心拍数と自律神経系への効果です。
もし私がＭＲの動物にジゴキシンを使うとしたら、腎機能が良好な進行した心不全（小型
の老齢犬では特に重要）でしょう。今までに述べたようなすべてのジゴキシンの利点は、重
度の悪化した心不全の動物に効果的に作用します。軽度から中等度の心不全のあるＭＲ
の動物に対しては、洞性頻拍、心房細動またはその他の上室性不整脈が出るまで使う
のを待ちます。
Pimobendanuse in MR patients is controversial. Smith et al. 2003 presented a trial at the
recent ACVIM meeting that showed encouraging data for the use of this drug in mild to
moderate heart failure MR patients. The drug was compared to ramipril rather than a
placebo and was single-blinded (n = 44). Based on our current data, there is no place for
this drug in asymptomatic MR patients. Most mild-to-moderate heart failure patients do not
have significant myocardial systolic impairment.
ＭＲの動物にピモベンダンを使用することに関しては多くの異論もあります。２００３年の
AVCIMの大会でのスミスらの報告によると、軽度から中等度のＭＲの動物にピモベンダンを使
用することを奨励していました。研究では、プラセボではなくラミプリルとシングルブラインドテス
ト（N=44)を行っていました。現段階のデータでは、無症状のＭＲには使用する意義はあり
ません。ほとんどの軽度から中等度の心不全の動物は重大な心筋の収縮障害は認めら
れませんから。
If further trials support the concept that mild-to-moderate heart failure patients benefit
from this drug, it is likely to be due to afterload reduction, hopefully neurohormonal effects
(blunting of the renin-angiotensin-aldosterone axis and reduced sympathetic tone) and
maybe a mild reduction in the mitral annulus diameter due to a more forceful contraction (i.
e. reduced end-systolic diameter = smaller valve leak = reduced mitral regurgitation).
もし、さらなる研究によって軽度から中等度の心不全の動物に、この薬が効果があると支持さ
れるとしたら、後負荷の減少と希望的には神経ホルモン作用による効果（レニン・アンジオテン
シン・アルドステロン軸の反応減少と迷走神経緊張性の減少）および、おそらく収縮能の強化
による僧帽弁輪の縮小化（例：収縮期末期径の減少＝弁よりの漏れの減少＝僧帽弁逸脱の
減少）などでしょう。
So far I have only used pimobendan in MR cases with severe heart failure, pending more
trials in less advanced MR patients. The severe heart failure patients are already on Frudix,
an ACE-I, amlodipine and probably spironolactone. The addition of a fourth or fifth drug is
never undertaken lightly. I am more likely to use pimobendan if the patient has systolic
impairment (common in my opinion in advanced MR cases), syncope (often due to
pulmonary hypertension or a neurocardiogenic component) or intractable oedema.
従って今のところ私はピモベンダンは重度のＭＲの心不全の状態の時だけに使用してい
ます。初期のＭＲの症例に関してはまだ十分な研究がなされていませんから。重度の心不全
の症例では、フロセミド、ACE阻害剤およびスピロノラクトンなどがすでに使用されています。さ
らに４番目５番目の薬を追加するのはなかなか受け入れてもらいにくい状況です。収縮不全の
動物（重度のMRの症例が一般的ですが）および心臓発作（しばしば肺高血圧症または心臓神
経系因子に起因する）、または難治性の浮腫などには比較的積極的ピモベンダンを使用しま
す。
DarrenFry: Do you think that positive inotropes increase the risk of chordatendinae
rupture in MR?
この薬の陽性変力作用はMRの動物の腱索断裂の危険性を増強させることはないのでし
ょうか？
BradGavaghan: Don't' know. I know of two dogs rupturing chordae within 12 hours of
administration, however most dogs manage sufficient sympathetic stimulation during a
normal day to make me feel that at worst a drug could bring it on a few days or a few
weeks early, but as a progressive degenerative process, it was always going to happen...
今のところ分かりません。ピモベンダン投与後１２時間以内に腱索断裂を起こした犬を２頭知
っていますが、ほとんどの犬は迷走神経性の刺激効果に対して十分適応するようで、この２例
でも、少なくともあと数日から数週間早く使用していれば良かったのではないかと思いました。
しかし、進行性の変性性過程にあるような症例ではこのようなことは起こりやすいと思います。
Good question! 良い質問ですね。
DarrenFry: Thanks
猫の肥大型心筋症について
BradGavaghan: In case there are some cat people online that have patiently slept
throughout the discussion of canine heart disease, let's talk about feline hypertrophic
cardiomyopathy (HCM).Why discuss HCM? This condition makes up approx 27% of all feline
cardiac presentations and occurs at twice the prevalence of all congenital feline heart
disease presentations.
医薬品は、一般的に犬小屋の咳のために与えられた？
猫の心臓病に関する検討はまだかと辛抱強く眠いのに我慢している人も何人かいると思いま
す。それでは次に、猫の肥大型心筋症（ＨＣＭ）について討論しましょう。なぜ、ＨＣＭについて
の討論をするのでしょうか？ＨＣＭは猫の心臓病の２７％にもなり、すべてのうっ血性心不の
２倍も発生頻度が高いのです。
When would you start an ACE-inhibitor (if at all) in a cat with HCM? Type asymptomatic or
mild to mod heart failure or severe heart failure or never!
何時から猫のＨＣＭにACE阻害剤投与を開始しますか？無症状・軽度、中等度・重度の心
不全から選んでタイプしてください。
- DarrenFry: asymptomatic
- HelenVere: would have to check - haven't seen one in ages
- CindySprigg: mild/mod
- ColeenHarman: mild
- RobvanDrimmelen: moderate?
- NRoxanneHecht: never have
- MurrayMcmullen: mild onwards
- CindySprigg: How would you Dxasymptomatic?
- 無症状の場合どのように診断するのですか？
BradGavaghan: The most common asymptomatic cases are murmurs or gallops on pre-
anaesthetic checks or at vaccination.
ほとんどの無症状の症例は、麻酔前検査やワクチン時の健康診断で雑音やギャロップ音が聴
取されて発見されるようです。
Let's review our current level of understanding of the effects of this drug on HCM cats.
What are the major problem for cats with HCM? I would list diastolic dysfunction (resulting
in pulmonary oedema), systolic of the mitral valve (resulting in outflow tract obstruction and
MR), arrhythmias (causing sudden death) and thromboembolic disease. So where do ACE-
inhibitors fit into this picture?
まず、猫のHCMに対するこの薬の現在解明されている情報に関して復習してみましょう。
HCMの猫の主な問題点は何でしょうか？
- （心室）拡張機能不全（肺水腫に発展する）
- 僧帽弁の収縮時の前方運動（駆出障害とMRに発展）
- 不整脈（突然死を引き起こす）
- 血栓栓塞症
などです。そうすると、
ACE阻害剤はこのような病態の何処に作用するのでしょうか？
There is very little trial data for our decision-making to fall back on. Amberger et al in '99
demonstrated that HCM cats on diltiazem plus benazepril demonstrated a reduction in wall
hypertrophy (did not occur if on diltiazem alone). More recently, Rush et al demonstrated
reduced wall hypertrophy using enalapril, even in asymptomatic cats. So reduction in
hypertrophy via increased bradykinin/decreased aldosterone is a positive effect. Fibrosis is
also reduced via similar mechanisms. Reduced fibrosis means reduced arrhythmias and
improved ventricular compliance - all important stuff if you have a Schwarzenegger-like
ventricle!
この薬を使用すると決断するに値する研究データはあまりありません。
1999年にAmbergerらが、HCMの猫にジルチアゼムとベナゼプリルを併用することによって
- 心壁の肥大が減少したことを報告
- ジルチアゼム単独では起きなかった
もっと最近では、Rushらがエナラプリルによって、
- 無症状の猫でも心壁の肥大が減少したことを示した
従ってブラジキニンの増加とアルドステロンの減少に起因した肥大の減少は明らかな効果と考
えられます。線維化も同様のメカニズムで減少します。線維化の減少は不整脈を減少させ、心
室のコンプライアンスを改善させます。もし、シュワルツネッガーのような心臓を持っていたとす
ればすべてが重要な要素として働きますね。
Reduced sympathetic tone (reduces systolic anterior motion of the mitral valve), a reduced
circulating blood volume and reduced myonecrosis are all benefits of ACE-inhibitor therapy
that help out HCM cats. The reduction in afterload can potentially increase the outflow
tract obstruction due to a smaller end-systolic diameter, but this adverse affect appears to
be outweighed by the positive effects of ACE-Inhibition. Many of these effects will help
HCM cats with a thick left ventricle and no congestive heart failure, even those with a
normal left atrium. So I use ACE-inhibitors early in the disease (asymptomatic patients),
combined with either diltiazem or atenolol.
- 迷走神経の緊張性の緩和（僧帽弁の収縮期の前方運動の減少）
- 循環血液量の減少
- 心筋壊死の減少
などすべてはHCMの猫でのACE阻害剤療法の利点です。
後負荷の減少は収縮期末期径を小さくすることにより流出路障害を増大させる可能性がある
が、この副反応はACE阻害剤の陽性作用の方が勝っていて覆い隠してしまうでしょう。これら
の多くの作用はうっ血性心不全でない左心室壁の肥大したHCMの猫に良い作用を示し、左心
房が正常の猫でも同様の効果を示します。
従って私はACE阻害剤をHCMの初期の猫（無症状の）にジルチアゼム（Ca拮
抗剤：ヘルベッサー）またはアテノロールと併用して使用します。
Out of interest (and slightly off the topic!), type whether you use diltiazem versus beta-
blockers (e.g. propranolol, atenolol) in HCM cats.
少しトピックからはずれて、興味が無いかもしれませんが、
HCMの猫にジルチアゼムとベータブロッカーではどちらを使いますか？
- DarrenFry: Atenolol
- HelenVere: propranolol
- MurrayMcmullen: diltiazem
- RobvanDrimmelen: propranolol
BradGavaghan: I use both (never together), depending on the type of HCM presentation.
Both drugs reduce heart rate, contractility, outflow tract obstruction and myocardial
oxygen demand. Diltiazem also improves relaxation and coronary arterial vasodilation.
Anecdotally, some cardiologists (myself included) prefer atenolol if tachyarrhythmias are
present or the degree of outflow tract obstruction is severe. For some of us, atenolol (or
propranolol) is more effective at reducing these 'catecholamine-driven' events. I
favourdiltiazem in patients with less obstruction or less deleterious tachyarrhythmias (e.g.
paroxysmal ventricular tachycardia.
HCMの症状の出方（タイプ）によって、私は両方使います（決して一緒には使いません）。
どちらの薬も
- 心拍数を下げ
- 収縮性
- 駆出障害
- 心筋の酸素要求量
などを改善させます。
ジルチアゼムは同時に
- 弛緩性および
- 冠状動脈の拡張作用がある
また、アテノロール（またはプロプラノロール）はカテコラミンに起因したこれらの状況に関して
は（ジルチアゼムより）より効果的であると考える人（心臓病学者）もいます。わたの場合は閉
塞性が少なく、頻拍（例：発作性心室性頻拍）がひどくない症例ではジルチアゼムの方を好ん
で使用します。
Diltiazemwill on rare occasions result in almost complete resolution of the myocardial
hypertrophy. This is well-documented in the literature, is always unexpected and perhaps
suggests that not all cats with HCM have the same underlying defect.
ジルチアゼムは、非常に希ですが、心筋肥大が完全に改善してしまう場合もあります。この事
実は論文で良く紹介されていますが、この事はすべてのHCMの猫が同じ潜在する欠陥によっ
て発症するのではないことを示唆しています。
その他の質問・まとめ
I hope we have covered some of the more clinically relevant points of interest/confusion
regarding ACE-inhibitors and positive inotropes.Do you have any questions?
ACE阻害剤と陽性変力作用薬に関して、いくつか臨床に則した興味深いまたは混乱した情報
についてある程度討議できたのではないかと思って頂ければ幸いです。何かほかに質問はあ
りますか？
AnneWoolley: Do you ever ignore murmurs in your scared cats?
おびえた猫で、心雑音を聞き逃した（うまく聴診できなかった）ことはありませんか？
BradGavaghan: I would do an echo wherever possible. Many HCM cats (and normal cats)
have dynamic murmurs i.e. increase in intensity or only occur with elevated sympathetic
tone.
可能なら心エコーをやるでしょう。多くのHCMの猫（正常な猫も）は動態力学的な心雑音（例え
ば情緒不安定だったり、迷走神経の緊張性が増加しただけで）が認められます。
NRoxanneHecht: Can you use ultrasound to measure outflow obstruction? Can you use
that as a means to choose atenolol over diltiazem?
駆出障害を超音波装置で計測することができますか？また、アテノロールとジルチアゼムのど
ちらを使ったら良いかを選択するためにその計測値を参考にすることはできますか？
BradGavaghan: With continuous wave Doppler, yes. With 2-D and M-mode we can assess
for systolic anterior motion of the mitral valve, plus look at the severity of the left
ventricular hypertrophy. Murmur intensity is also a help. Regarding choice of drug, the more
obstruction I document, the more likely I am to use a beta-blocker. But this is personal
preference only, I have seen excellent results with diltiazem when titrated to effect by
other cardiologists
連続波ドプラーを使えば可能です。２DまたはMモードでは収縮期の僧帽弁の前方運動と左心
室の肥大のひどさを評価することができます。心雑音の強さも同様に役に立ちます。薬剤の選
択に関しては、私が論文で発表しているようにより駆出障害の大きい症例に対してはベータブ
ロッカーを使うようにしています。しかし、これは単に私の個人的な好みです。ジルチアゼムを
効果の認められる容量にうまく調節してすばらしい効果を示した他の心臓専門医の症例も私
はこれまで見ています。
NRoxanneHecht: Intense murmur, more obstruction?
強い心雑音はより強い閉塞性を意味するのですか？
BradGavaghan:. Regarding intensity of murmur versus obstruction - this would be at best
a loose correlation. However, if you start with a grade 5/6 murmur, give atenolol and next
week it is 2/6, that would be very encouraging.
閉塞性と心雑音の強弱の関係は、あまり強い相関性はありませんが、良い指標でしょう。もし5
/6の心雑音から治療を開始して、アテノロールを投与して１週間後に2/6になったらとても勇気
づけられますよね。
NRoxanneHecht: OK
BradGavaghan: Cheers... Thanks for your input, discussing cardiology via VIN has been
something new and interesting for me. Plus it is always interesting to hear what other vets
are doing with these cases. We all learn a bit more from hearing another vet's perspective.
Remember, we can follow-up on the message boards (ACVSc boards) for the next week.
あなた方のインプットに感謝します。私にとって、VINで心臓病学を討論することはとても新鮮で
楽しい（興味深い）ことです。さらに、他の獣医師がこのような症例に関してどんな治療をしてい
るか知ることも本当に興味深く思っています。我々は、他の獣医師がどのような考え方を持っ
ているかを知ることでさらに少々知識を深めることができます。ACVScのメッセージボードでま
たフォローアップできますので再確認してください。
- KatharineLunn: Thanks Brad - that was a great presentation
- NavaZisckind: Thanks
- ColeenHarman: Thank you very much Brad and good night fromCanada! :D
- HelenVere: Thanks, that was excellent
- GregoryMoore: Thanks. Great session!
- RobertaTipton: Thanks
- DarrenFry: Thanks, Brad
- MurrayMcmullen: Thanks
- AnneWoolley: Thanks, excellent!
- NRoxanneHecht: Thanks so much!Great session!
Joins: BradGavaghan JenniferCoyle MaryPatJablinski ColeenHarman CindySprigg
KatharineLunn NavaZisckind NRoxanneHecht HelenVere GregoryMoore DarrenFry
DeniseBrudenall PennySkelley RobertaTipton RobvanDrimmelen FionaCameron JorgeLarin
AnneWoolley RosemarieCherrie MurrayMcmullen DeniseJones TejDhaliwal AezhiniRavindran
DeniseJones GregoryMoore BeckyLundgren RobertaTipton
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ピモベンダンPimobendan
アカルディ Acardi（ベーリンガー） カプセル 1.25, 2,5 mg
急性心不全 １回2,5mg １日２回、必要に応じジギタリス製剤と併用。
慢性心不全 １回2.5mg １日２回
【作用】
心筋の収縮調節タンパク（トロポニンC）のCa2+に対する感受性増強作用とＰＤＥV活性抑制
作用を併せ持つことにより陽性変力作用を現す。またＰＤＥV活性抑制作用により血管拡張作
用を現す。
犬 0.25mg/kg bid PO
Evaluation of the Efficacy of Pimobendan to Reduce Morbidity and
Mortality in Dogs with Congestive Heart Failure Due to Chronic
Mitral Valve Insufficiency.
態および生存率の改善効果の検討
ACVIM 2003
MR O'Grady, SL Minors, LM O'Sullivan, R Horne.UniversityofGuelph,Guelph,Ontario,Canada.
Pimobendan(P) is an arterial vasodilator with unique positive inotropic activity. P mediates
this activity in part via a calcium sensitizing property. Contractility is increased without an
increase in cytosolic calcium. The purpose of this study was to assess the ability of P to
reduce morbidity and mortality in dogs with congestive heart failure (CHF) due to naturally
occurring chronic mitral valve insufficiency (CMVI).
ピモベンダン（P)は動脈拡張剤であると同時にユニークな陽性変力作用を持つ薬剤である。P
の活性はカルシウムに対する感受性増強作用による。細胞内カルシウム濃度を上昇させずに
収縮性を増強させる。本研究の目的は、自然発生の慢性僧帽弁閉鎖不全によるうっ血性心
不全の犬に対してPがどのくらい病態および生存率を改善する効果があるかを検討することに
ある。
A double blind, randomized trial comparing the angiotensin converting enzyme inhibitor
(ACEI) benazepril (B) (0.5 mg/kgPOBID), and P (0.25 mg/kgPOBID) was used. All dogs
received concurrent furosemide. Other ACEIs were not permitted. Other cardiac medication
was permitted. Exclusion criteria consisted of Cocker Spaniels, dogs over 25 kg body weight,
atrial fibrillation, and evidence of moderate or severe concurrent systemic disease.
Enrolment required evidence of pulmonary edema as defined by the ability of diuretics to
resolve radiographic pulmonary densities. Survival was assessed, using the Log-rank test,
from the time of onset of randomization (time to death or euthanasia for any cause) and
from the time to treatment failure (defined as a need for furosemide at > 5 mg/kg PO TID).
In addition, quality of life assessment was obtained monthly consisting of change in body
weight, total diuretic dose, and appetite, attitude, stamina, and respiratory function score.
二重盲検によるランダム・トライアルによりACE阻害剤のベナゼプリル（B)(0.5 mg/kg PO BID),
およびP （0.25 mg/kg PO BID)が使用された。すべての犬はフロセミドを同時に投与した。そ
の他のACE阻害剤は使用しなかった。また、これら以外の心臓薬も使用しなかった。研究対照
犬として、コッカースパニエル、25kg以上の犬、心房細動、および軽度から重度の併発症を持
つ犬などは除外された。肺水腫がある場合は、利尿剤によってレントゲン上改善したことを記
述しなければならない。生存期間が調査され、ログ・ランクテストによりランダムテストのはじめ
より（死亡までの時間、または理由を問わず安楽死をした時まで）および治療が不成功に終わ
った時まで（フロセミドを5mg/kg TID以上が必要になった時まで）とした。さらにQOLの状態を毎
月、体重の変化、利尿剤の総投与量および食欲、行動、スタミナ、呼吸器系の機能などをスコ
アー化して評価した。
15 dogs, 5 M and 3 F were enrolled in the P group and 5 M and 2 F in the B group. Both
groups were well matched with respect to gender, breed, level of cardiac dysfunction and
most indices of clinical signs at the time of randomization. The P dogs were slightly younger
and had better appetite scores than the B dogs at enrolment. 4 dogs were alive in each
group. The average survival (+/- 1 standard deviation), without censoring, was 194 days (+/
- 62) for the P group and 253 days (+/- 109) for the B group (p = 0.41 Log-rank test). The
average survival, with censoring, was 230 days (+/- 40) for the P group and 198 days (+/-
61) for the B group (p = 0.77 Log-rank test). Only 4 dogs in each group reached the
treatment failure end-point. There was no difference in time to treatment failure between
the two groups with or without censoring. There was no difference in quality of life scores
between the two groups. A subjective assessment of overall response, based on clinical
assessment, was judged as good or better in 100% of the P dogs and 20% of the B dogs (p=0.
02).
１５頭の犬をPグループが雄５、雌３、Bグループが雄５、雌２に分けられた。それぞれのグルー
プは性別、品種、心疾患の状態および臨床症状を近い状況に分けてランダムテストを行った。
Pのグループの方が若干食欲やスコアー的に良かった。両グループとも各４頭が生存した。P
グループの平均生存期間（＋/-標準偏差）は非検定で１９４日（+/- 61)で、Bグループは２５３
日(+/- 109) (p = 0.41 Log-rank test）であった。 検定による平均生存日数はPグループが２３
０日(+/- 40) 、Bグループが１９８日(+/- 61) (p = 0.77 Log-rank test)であった。４頭のみが両
グループで治療不成功に達した。治療不成功期間に関しては検定・非検定を問わず両グルー
プで相違はなかった。両グループにおけるQOLスコアーに相違は認められなかった。治療反応
に対する臨床的評価に基づく全体的な主観的評価では、Pグループでは100%、Bグループでは
20%が良好・比較的良好と判定された。(p=0.02).
These data are preliminary. 1 P dog and 2 B dogs are still alive at more than 500 days post
randomization. Continued enrolment and additional follow-up are required to further assess
the utility of P in dogs with CHF due to CMVI.
これらのデータは予備実験的なものである。１頭のPおよび2当のBの犬はこのランダム試験の
後も500日以上生存している。慢性僧帽弁閉鎖不全に起因するうっ血性心不全の犬におけるP
およびBの有効性に関しては、継続的な調査および追跡が必要である。
Speaker Information
(click the speaker's name to view other papers and abstracts submitted by this speaker)
Michael O'Grady
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